默沙东、辉瑞推出特效药 中国新冠药研发还有竞争力吗？

原标题：默沙东、辉瑞推出特效药，中国新冠药研发还有竞争力吗？

在大流行病面前，从来都是疫苗比药物更重要

文/辛颖 赵天宇 信娜

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2021年11月5日，跨国药企辉瑞公司公布抗新冠病毒联合疗法Paxlovid的数据，其在2/3期临床试验中降低了患者住院或死亡风险。比前一日在英国获批的全球首个新冠肺炎口服抗病毒特效药物——默沙东Molnupiravir的数据更好。

新冠口服特效药似乎让资本市场看到了终结新冠疫情的希望，11月4日，默沙东（MRK.N）股价在公布消息当日涨2.1%，次日辉瑞收涨10.86%。受此冲击，疫苗股集体跳水，美国创新疫苗公司Moderna（莫德纳，MRNA.O）股价11月4日、5日连续两日下跌，跌幅均超过15%；德国公司BioNtech（BNTX.O）11月5日股价跌幅达到20.92%。

流行病学界并不像资本市场那样乐观。“在大的流行病面前，从来都是疫苗比药物更重要”。香港大学生物医学学院教授金冬雁表示。在他看来，特效药物虽有用，但要想结束传染性疾病引发的大流行，疫苗远比药物更有效。

尽管如此，包括中国企业在内的创新药企，仍然在试图寻找特效药。中国创新药企的研发进展如何？能否与跨国药企一并给全球终结新冠疫情带来希望？

“特效药”何时进中国？

除英国之外，Molnupiravir还未传出在其他国家上市的消息。不过，默沙东正在向全球多个国家的监管部门提交申请。该公司向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的紧急使用授权申请，目前处于审评中；欧洲药品管理局已经开始对默沙东提交的Molnupiravir上市许可申请进行滚动审评。

至于此款药物将何时申请进入中国市场，截至发稿，默沙东暂未回应。

对其进入中国市场所需的时间，中国药监系统一名内部人士的观点是：按经验，可能免三期临床试验进入中国，“但最终意见还要经过评估”。

2020年10月，国家药监局药品审评中心发布的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，提及要根据中国患者临床需求程度来判断对境外药品国内上市的审批，其中之一便是有关流行病。

作为全球首款新冠特效药，默沙东的Molnupiravir在临床需求上有优势。另一个需要着重判断的是，该药品是否安全有效，尤其是有无种族敏感性。

如果该药品的全球数据可支持药品安全有效，且不存在种族因素影响，国外数据可以作为支持其在中国上市的证据之一。如果全球数据中已有中国人群相关数据，评估过对中国患者的获益大于风险，就可直接获准上市。

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“关键是，中国现在的新冠患者较少，市场需求不大，对企业和监管部门来说，都没有足够大的动力推这款药快速进中国市场。”一名生物医药企业负责人分析，“如果认可其在海外的临床试验数据，进中国就非常快，像进口九价宫颈癌疫苗八天就获批上市。”

在定价方面，两款药物都已为不同市场做出计划。辉瑞的定价策略是，基于每个国家的收入水平进行分层定价，在高收入和中高收入国家的价格，要高于低收入国家。

Molnupiravir一个疗程为五天，花费约700美元。为增加该公司的新冠特效药在中低收入国家的使用，默沙东已经与药品专利池组织（MPP）达成了一项许可协议。此外，默沙东与印度的仿制药制造公司达成许可协议，在获得当地监管部门批准或紧急授权后，加快新冠药物在100多个中低收入国家或地区的使用。

同时，默沙东和辉瑞都有意对相关药物的知识产权进行授权，以便让二者研发的口服小分子新药在其他国家仿制上市。

中国“特效药”仍在追赶

目前，中国在新冠“特效药”研发上也有突破。

在大分子中和抗体药物研发上，中国与国际上的研发进展相差不多。此前，美国FDA批准紧急授权3个新冠中和抗体疗法，其中就包括中国药企君实生物和跨国药企礼来开发的Bamlanivimab和Etesevimab联合疗法。

同时，腾盛博药与清华大学、深圳市第三人民医院合作，研发的中和抗体药物联合疗法已向美国FDA提交紧急使用授权申请。其三期临床试验结果显示，与安慰剂相比，重度疾病高风险的新冠门诊患者，其住院和死亡风险降低了78%。绿叶制药和国药集团中国生物均在临床阶段有所进展。

“中和抗体的不足是，需要静脉注射，患者依从性不如口服药物高。且默沙东的小分子口服药Molnupiravir定价，约是中和抗体治疗成本的三分之一。在生产和运输方面，小分子口服药物均更具优势。”同写意创始人程增江分析。

默沙东的新冠药物获批后，新冠中和抗体类药企股价立刻受到冲击，美国公司再生元（REGN.O）下跌近6%，另一家美国公司Vir Biotechnology（VIR.O）叠加自身业绩不达预期等因素，下跌近15%。

在小分子新冠药物方面，亦有不少中国企业布局。2021年7月，苏州开拓药业的普克鲁胺已经在巴拉圭获得紧急使用授权。这款原本目标用于前列腺癌治疗的药物，后被发现作为雄激素受体（AR）拮抗剂，可能阻断新冠病毒进入细胞的过程。

“这款药在巴西的临床试验中展现了不错的数据，但是在这些地区的临床数据难以获得美国、欧盟等强监管国家的药监机构认可，仍需到发达国家做临床试验。”上述生物医药企业负责人分析，这对中国的创新药企业来说是不小的成本。

开拓药业创始人、董事长童友之向《财经∙大健康》介绍，普克鲁胺正在14个国家开展三个国际多中心临床试验，参加国家包括美国、中国、菲律宾和巴西等国。目前，该药包括美国在内的第一个国际多中心新冠轻症临床三期试验已经完成半数以上患者入组，预计12月份会有三期临床中期数据发布。中国参与国际多中心临床试验最快可能在11月开始患者入组。

在作为抗癌药研发时，开拓药业已经在普克鲁胺上投入了四亿多元人民币。转入新冠研发后，该公司计划研发总投入超过十亿元人民币。据童友之介绍，目前花费已经过半。其中，三个国际多中心临床试验，需要近一亿美元，生产投入也是研发费用中的大头。

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更多企业选择和默沙东一样的路线，想在核苷类抗病毒药物上有所突破。

全球首个获批治疗新冠的药物瑞德西韦，也属于核苷类药物，但其疗效饱受争议，世界卫生组织（WHO）进行的一项大型试验，结论是“未能显示该药物在减少新冠患者全因死亡方面有显著效益”。

在一家生物药研发企业高层看来，“瑞德西韦虽然受到争议，但其在2020年28亿美元的销售额还是非常可观的。企业如果有所突破，也值得期待。”

一部分企业选择在瑞德西韦的基础上做改进。君实生物与苏州旺山旺水生物医药有限公司达成合作，共同开发口服核苷类抗新冠候选药物VV116。该药已向中国药监部门递交临床试验申请（IND），其在乌兹别克斯坦的IND已获批准。此外，南方科技大学张绪穆等的相关项目仍在临床前研究阶段。

也有不少药企尝试突破其他核苷类药物，如河南真实生物公司，其一款已经上市的抗艾滋病病毒口服药，正在巴西开展治疗中至重症新冠患者的三期临床试验。这间公司同样不乏资本加持，今年8月宣布完成一亿美元的B轮融资，用于产品研发、临床项目注册及商业化。

辉瑞PAXLOVID的主要机理是作用于病毒复制环节，抑制新冠病毒复制过程中剪切多聚蛋白的3CL蛋白酶的活性而发挥作用。据广东众生睿创生物科技有限公司总裁陈小新介绍，基于同样的机理，中科院上海药物所开发了一款临床候选化合物DC-402234，目前由前沿生物药业公司在美国开展临床试验。该药采用注射给药。

程增江认为，小分子药物的化学合成很容易，中国研发企业的模仿、跟进速度也非常快速，但整体还是缺乏原研的能力。“这时候老牌跨国药企的积淀和实力就显现出来，能够找到引发全球波澜的真正新药。”

上述中国药监系统内部人士也表示，中外研发企业的核心差距不制药工艺上，而是基础研究转化研究能力，和临床试验组织实施实力。

辉瑞曾公开透露，其PAXLOVID的基础结构来自2002年至2003年间，是为了应对SARS病毒而发现了3CL蛋白酶抑制剂，但当时还不能制成口服剂型。在新冠疫情暴发后，辉瑞马上想到了这款在研化合物，不断的优化后，将口服生物利用率从1.4%提高到了50%。

“很少有中国的大型药企在新冠药物研发上组织大量的资源、人力去投入。”上述一名生物医药企业负责人说，“当然要考虑到中国目前缺乏市场需求，而且这个研发过程成本巨大。”

特效药能阻止新冠大流行吗？

面对数额巨大的研发投入与临床试验的诸多不确定性，国内外研发力量仍然知难而上。究竟特效药能否终结全球新冠疫情？

作为全球批准的第一款新冠特效药，英国卫生和社会福利部长萨吉德·贾维德将默沙东的Molnupiravir称为“游戏规则的改变者”。不过，多位流行病学专家在接受《财经·大健康》采访时并没有那么乐观，他们认为，新冠特效药的问世，并不能从根本上改变传染病大流行的现状。

在首个“特效药”问世之前，英国、新加坡等国家已逐步放开，采取与新冠病毒共存的策略，从9月开始，英国民众开始接种新冠疫苗加强针。牛津大学医学院终身教授、流行病学专家陈铮鸣告诉《财经·大健康》：“预计对疫情和防疫政策应该不会有什么影响，因为药物主要是用于改善预后，适用范围可能不会太广。”

一位不愿具名的流行病专家也认为，现今，抓紧时间建立人群免疫屏障更重要，药物可以在减少危重病人数量、降低医疗挤兑等方面发挥作用。但想控制住疫情，还得靠疫苗。

全球应对流感大流行的做法，或许对新冠疫情的控制有所启示。

由于流感病毒的表面抗原经常发生变化，一种流感病毒感染后产生的免疫力，无法保护人体免受其他流感病毒的侵袭。因此，要想提前防范流感病毒大流行，需要每年设计新的流感疫苗，从而使之与正在传播并预期可能引起下一次流行的病毒相匹配。这已经是全球大多数国家应对流感大流行的通行做法。

WHO在一份关于“季节性流感和每年一度的流感疫苗接种对公共卫生所产生的影响”的文件中便提到：对大多数国家而言，安全有效的灭活疫苗一直是预防流感的基础。

流感病毒疫苗可在多大程度上阻止流感病毒流行，防止出现医疗挤兑？上述文件披露的数据显示，如果流感疫苗的抗原和正在流行的流感病毒匹配良好，能保护70%至90%的健康成人免于出现临床疾病。对于没有居住在养老、护理机构的老年人，在流感流行季节，接种流感病毒疫苗不仅能够减少25%至39%的住院人数，还可以使总死亡率降低39%至75%。

金冬雁认为，与疫苗相比，世界上很少有病毒性感染能通过药物彻底控制。此外，在他看来，药物在面对病毒传播时，也有很多短板。

大部分抗病毒药物都需要在感染早期服用，越早越好，否则效果会大打折扣。金冬雁认为，很难把握最佳用药时间，大部分人确诊的时候再用药就已经晚了。

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另一方面，病毒也很容易在药物的选择作用下发生变异，从而对抗病毒药物出现抗药性。

一个典型的例子是金刚烷胺，一种最早用于抑制流感病毒的抗病毒药。1966年，正值亚洲流感流行时期，美国批准该药为预防药，后又于1976年确认其为流感病毒的治疗药物。但随着金刚烷胺类药物的广泛使用，各地发现了越来越多的流感耐药毒株。

一篇2006年发表在《中华医学杂志》上的文章，关注了北京地区流感季出现的流感毒株对金刚烷胺的抗药性，主要作者来自中国疾控中心病毒病预防控制所国家流感中心。

该研究发现，2003年至2005年，北京出现的41株甲3型流行株中，30株对金刚烷胺类药耐药，比例为75%。耐药株变异表现为31位氨基酸被天冬氨酸替换。

这个比例与此前其他监测数据相比，大幅提高。1989年时，一篇关于甲型流感病毒耐金刚烷胺的10年监测研究显示，仅观察到少数耐药株。日本的一项调查结果则显示，1999年至2000年，甲3型流感病毒耐药株为32.7%，2000年至20001年为42.9%。

在上述论文中，研究人员认为耐药性快速升高的原因之一，是药品中金刚烷胺的比例过高。据不完全调查，为同时治疗普通感冒和流感，当时国内的一些抗感冒药中普遍含有金刚烷胺的成分，广泛使用的金刚烷胺药导致更多耐药株的出现。

2018年，加拿大公共卫生管理局检测了从大不列颠哥伦比亚省等地收集的47种流感毒株后发现，有43种对金刚烷胺耐药，占91%。该部门向医疗卫生人员建议，不要把金刚烷胺作为当前流感季节治疗和预防流感的药品，因为检测发现当时传播的病毒对金刚烷胺耐药。

上述不愿具名的流行病专家认为，特效药的出现一定是个好消息，但控制疫情没法靠一类药物，需要综合利用疫苗、药物以及其他措施。