最新研究：儿童感染新冠可导致体内病毒库形成

近来，英国、美国、以色列和日本等全球多国均报告不明原因儿童肝炎病例。医学期刊《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》日前刊文称，研究表明，儿童感染新冠病毒可导致体内病毒库形成。也就是说，新冠病毒在儿童胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种反复的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介导的，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，能触发广泛和非特异性的T细胞激活。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为引起儿童多系统炎症综合征。

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最近，英国、欧盟、美国、以色列和日本等地都报告了至少348例儿童不明原因严重急性肝炎。大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭甚至死亡。令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

澎湃新闻5月15日报道了国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》的研究，指出不明原因儿童急性肝炎或与新冠病毒超级抗原相关。值得注意的是，最近美国另一项样本量达到796369人的队列研究发现：10岁以下儿童在感染新冠后，相比感染其他呼吸道疾病的儿童肝损伤风险高出2倍以上。

上述研究来自美国的凯斯西储大学（CaseWesternReserveUniversity）医学院于当地时间5月14日刊登于医学预印本网站medRxiv上的论文。凯斯西储大学是获得联邦研究基金最多的15所私立大学之一，共培养了17位诺奖得主，该校生物医学工程全美排名第四。

研究者发现，与感染其他呼吸道感疾病的儿童相比，新冠感染儿童出现AST（天门冬氨酸转氨酶）或ALT（丙氨酸转氨酶）以及总胆红素升高的风险比显著提高。具体来说，出现AST或ALT升高风险比例是感染非新冠呼吸疾病患儿的2.52倍（95%置信区间或CI：2.03-3.12）；出现总胆红素升高的风险比例是感染非新冠呼吸疾病患儿的3.35倍（95%CI：2.16-5.18）。ALT、AST和总胆红素是肝功能重要指标。

研究者表示，这些结果表明儿童在感染新冠后，存在急性和长期的肝脏后遗症，同时需要进一步调查以确认本研究中描述的COVID-19感染后相关肝损伤是否与目前不明原因儿童急性肝炎增加有关。

可查资料显示，临床上通过抽血化验检测肝功能的转氨酶主要有两种，分别是ALT和AST。ALT主要存在于细胞浆中，AST主要存在于细胞浆的线粒体中。当肝脏细胞损伤时ALT首先进入血中，当细胞严重损伤、危及线粒体时，AST也会进入血中。由于ALT、AST主要存在于肝细胞中，当其明显升高时常提示有肝损伤。通常来说，如果ALT血清值超过正常上限2—3倍，并持续两周以上，表明有肝胆疾病存在的可能。ALT的正常上限是40单位，2.5倍为100。急性肝炎时，如果AST升高幅度等于或大于ALT，即AST/ALT≥1时，常说明肝细胞损伤严重，病情相对较重。慢性肝炎ALT升高幅度不大，多在300单位以下。

总胆红素（total bilirubin，TBil）是直接胆红素和间接胆红素的总和。血清总胆红素的测定是肝、胆功能检查中的一项重要检测项目，能准确地反映黄疸的程度，对临床诊断隐性黄疸有重要意义。

研究者表示，之所以进行这项研究，是因为最近美国疾控中心（CDC）发布了一项不明原因儿童急性肝炎的全国性健康警报，引发了人们对新冠感染潜在后遗症的担忧。研究者对美国的全国患者电子健康记录（EHR）数据库进行了回顾性队列研究，主要收集了儿童感染新冠后的血清肝酶和胆红素升高风险数据。研究人群包括796369名1-10岁的儿童，其中245675名在2020年3月11日至2022年3月11日期间感染了新冠，550694名在同一时段内感染了非COVID的其他呼吸道疾病（ORI），后者是对照组。

研究者首先将样本中诊断为癌症、病毒性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和其他肝脏疾病的患者排除，然后将两个队列在年龄、种族、民族、儿科BMI、超重和肥胖方面进行了倾向得分匹配。研究使用风险比（HR）和95%置信区间比较了新冠患儿组和非新冠患儿组队列之间的肝损伤风险（具体选取了AST≥110或ALT≥100和血清总胆红素≥2的患儿）。以上数据分别采集自感染后1个月、3个月和6个月的报告。

经过筛选后，新冠患儿队列有245161名患者，对照组中也匹配了245161名患者。从感染确诊后1天到6个月，新冠患儿队列中有269名患者、非新冠呼吸疾病患儿队列中的121名患者出现肝功能损伤（AST≥110U/L或ALT≥100U/L）的情况，风险比例为2.52（95%CI：2.03-3.12）。新冠患儿组的79名患者和非新冠患儿组中的27名患者的血清总胆红素≥2mg/dL，风险比例为3.35（95%CI：2.16-5.18）。在1个月、3个月和6个月时的结果相似，这表明，感染新冠病毒的儿童与感染其他呼吸道感染的儿童相比，感染后1、3、6个月时AST或ALT和总胆红素升高的风险更高。这些结果表明儿童在感染新冠后会出现急性和长期肝脏后遗症，需要对儿童新冠感染后肝损伤后进行长期的临床关注。

英国是此次报告不明原因儿童急性肝炎病例最多的国家。英国卫生安全局（UKHSA）的调查信息显示：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。

值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。患儿还接受了腺病毒的全血检测。不过大部分患儿未做肝脏的活检。

在缺乏关键信息的情况下，英国卫生安全局便提出了以腺病毒为第一位的致病假说。英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于新冠疫情前的同龄儿童，于是患儿被腺病毒轻而易举地击倒了。

该假说受到了医生和病毒学家的广泛质疑。其中的两大疑点：第一，为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体；第二，患儿的腺病毒载量为何如此低，病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。

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根据世卫组织欧洲区办事处的报告，截至本月13号，欧洲16岁及以下的儿童肝炎病例中有70%的患者曾感染了新冠病毒。以色列媒体也报道称，该国最新报告的12名儿童肝炎患者中，有11名在一年内感染过新冠病毒。专家表示，在排除一切可能性后，所有确诊病例的共同点是在肝炎发病前的三个半月左右感染过新冠病毒。 

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